Sein Vater Leo Penn war ebenfalls Regisseur, seine Mutter Eileen Ryan Schauspielerin. Sean wollte schon früh Schauspieler werden. Zusammen mit seinem Bruder Chris und seinen Freunden Emilio Estevez, Rob Lowe und Charlie Sheen drehte er in seiner Jugend zahlreiche Kurzfilme auf Super 8. Auch Seans Bruder, der am 24. Januar 2006 verstorbene Chris Penn, war Schauspieler. Sein älterer Bruder Michael Penn ist Musiker. Nach der High School nahm er Schauspielunterricht und arbeitete nebenbei am Group Repertory Theatre in Los Angeles als Laufbursche und Assistent. Sein Theaterdebüt gab er am New Yorker Broadway in Heartland. Rollen in Fernsehserien und -filmen folgten. Auch Hollywood wurde auf Sean Penn aufmerksam. Für seinen ersten Film Die Kadetten von Bunker Hill stand er 1981 mit Tom Cruise vor der Kamera. Erste Achtungserfolg schaffte er mit der Komödie Ich glaub', ich steh' im Wald (1982) und Dennis Hoppers Colors (1988). Sein endgültiger Durchbruch als Filmschauspieler gelang ihm mit Brian de Palmas Carlito's Way (1993), für den er für einen Golden Globe nominiert war. Für Tim Robbins' Dead Man Walking (1995), Woody Allens Sweet and Lowdown (1999), Ich bin Sam (2001) und Clint

Eastwoods Mystic River (2003) wurde er jeweils für einen Oscar nominiert und gewann ihn auch für den letzt genannten Film. Auch als Regisseur machte sich Penn einen Namen. 2000 verfilmte er zum Beispiel den Dürrenmatt-Roman Das Versprechen mit Jack Nicholson in der Hauptrolle. Nach den Terroranschlägen vom 11. September 2001 drehten er und elf weitere Regisseure den Episodenfilm 11'09'01.