Geboren wurde Bernie Mac als Bernard Jeffery McCullough am 5. Oktober 1957 in Chicago. Er stammte aus einer Großfamilie, wobei er seine Mutter schon in jungen Jahren verlor, da sie an Brustkrebs starb. Bereits zu High School-Zeiten bewies er sein komisches Talent und wurd bereits mit 19 Jahren professioneller Komiker. Er trat vorwiegend in Clubs und im Fernsehen auf.
Seine Karriere als Filmschauspieler begann mit einer Minirolle in „Meh’ Geld“ (1992). Danach war er überwiegen in Komödien zu sehen. Es folgten mehrere Rollen in verschiedenen Filmen, zum Großteil Komödien. Der großen Durchbruch im Filmgeschäft kam mit seiner Rolle in Steven Soderberghs „Ocean’s Eleven“ (2001). Ab da spielte er nicht nur in den Nachfolgefilmen mit, sondern war unter anderem in „3 Engel für Charlie – Volle Power“ (2003), „Bad Santa“ (2003) oder „Transformers“ (2007) zu sehen.
Unter dem Titel „The Bernie Mac Show“ bekam er seine eigene Sitcom, die von 2001 bis 2006 im US-amerikanischen Fernsehen ausgestrahlt wurde. Dafür gewann er auch mehrere Preise und war für den Emmy nominiert.
Bernie Mac war seit 1977 verheiratet und war Vater einer Tochter. Seit 1983 litt er an Sarkoidose. Bernie Mac verstarb am 9. August 2008 in Chigago.