Der Filmtitel geht zurück auf den gleichnamigen Song „Black Snake Moan“ von Bluesmusiker Blind Lemon Jefferson. Die Handlung spielt im Süden der USA: Lazarus (Samuel L. Jackson) ist Landwirt und Bluesmusiker. Er trifft sich mit seiner Frau in einem Restaurant, wo sie ihm mitteilt, dass sie ihn für seinen Bruder verlassen wird...
In der gleichen Ortschaft lebt auch die junge Rae (Christina Ricci). Anders als der religiöse Lazarus führt sie einen lockeren Lebensstil: Sie ist Nymphomanin. Ihr Freund Ronnie (Justin Timberlake) ist Soldat, der seinen Militärdienst ableisten soll und dafür die Stadt verlassen muss.
Ronnie ist noch nicht lange fort, als Rae mit einer Freundin zu einer Party geht. Sie macht die Nacht durch mit Alkohol, Drogen und Sex. Ronnies Freund Gill (Michael Raymond-James) findet Rae schließlich halbnackt und betrunken und nimmt sie in seinem Auto mit – bis er sie verprügelt und schwer verletzt aus seinem Auto wirft...
„Blake Snake Moan“ ist alles andere als ein typischer Hollywoodfilm: Die Schauspieler agieren exzellent und Samuel L. Jackson musiziert und singt sogar selbst.