Geboren wurde Horst Jüssen am 10. Januar 1941 in Recklinghausen und wuchs dann in Husum auf. Nach dem Abitur absolvierte er zunächst eine Banklehre, bevor er Schauspielunterricht nahm. Ab dem Jahr 1963 hatte er Engagements an Theaterbühnen in Berlin, Hamburg, München, Köln und Düsseldorf. Insgesamt machte Jüssen 24 Theatertourneen. Von 1969 bis zu deren Auflösung im Jahr 1972 war er Mitglied der Münchner Lach- und Schießgesellschaft, der auch Klaus Havenstein, Dieter Hildebrandt, Ursula Noack und Jürgen Scheller an.
Von 1972 bis 1979 dann spielte Horst Jüssen in der ARD-Klamaukserie „Klimbim“, 1991 Mit dem ursprünglichen Klimbim-Ensemble ging er ab Mai 2004 auf Tour mit dem von ihm verfassten Stück „Die Klimbim-Familie lebt“ – 320 Vorstellungen gaben sie.
Horst Jüssen war Träger des Grimme-Preises und schrieb außerdem Romane und weitere Theaterstücke. Für „Kaspar und der Löwe Poldi“ erhielt er den Gebrüder-Grimm-Preis der Stadt Berlin.
Seit Ende vorigen Jahres litt Horst Jüssen an Lungenkrebs. Er starb am 10. November 2008 und hinterlässt seine Ehefrau, Schlagersängerin Lena Valaitis, und zwei Söhne.