Zunächst einmal ist natürlich Familie Simpson selbst zu nennen: Familienoberhaupt Homer arbeitet im Atomkraftwerk und ist fast immer schwer von Begriff. Seine Frau Marge fällt sofort auf wegen ihrer Turm-Frisur. Als Hausfrau kümmert sie sich auch um die drei Kinder: den frechen Bart, die kluge Lisa und Baby Maggie. Außerdem gehören Knecht Ruprecht, der Hund, und Schneeball, die Katze, zu Homers Familie. Sein Vater, Opa Abraham Simpson, lebt im Altersheim und ist auch im Kopf nicht mehr der Jüngste. Marge hat zwei Schwestern: Patty und Selma Bouvier. Beide arbeiten in der Führerscheinzentrale, sind ledig, rauchen Kette und hassen Homer.
Die Nachbarn der Simpsons sind Ned Flanders und seine Frau Maude (späteres Unfallopfer) mitsamt den beiden Söhnen – alle sind streng gläubig. Sie verpassen nie eine Sonntagspredigt von Pfarrer Reverend Lovejoy in der Kirche.
Barts bester Freund ist Milhouse van Houten, der in Lisa verliebt ist. Ihre Lehrerin ist die Dauerqualmerin Edna Krabappel, die mit Schuldirektor Seymour Skinner, der noch bei seiner Mutter lebt und sich von ihr bevormunden lässt, auch mal was am Laufen hatte. Zur Schule gehört noch Hausmeister Willie Mac Moran, seines Zeichens Schotte und selten gut drauf.